☆ ☆☆☆☆考點1：生物藥劑學概述
1.生物藥劑學的概念
生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關系的一門藥劑學分支學科。
研究目的是為了客觀評價藥劑質量、合理的劑型設計與處方設計及給藥途徑及方法，為臨床合理用藥提供科學依據，保證臨床用經的安全性及有效性。
2.生物藥劑學中研究的劑型因素
生物藥劑學中研究的劑型因素不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素，主要有：
（1）藥物的某些化學性質。如同一藥物的不同酯、鹽、復鹽、絡合物或前體藥物等；
（2）藥物的某些物理性狀。如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；
（3）藥物制劑的處方組成。如處方中的其他藥物的性質及用量、各種添加劑或輔料的性質及用量等；
（4）藥物的劑型及用藥方法。如片劑、膠囊劑、軟膏劑等；
（5）制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。
3.生物藥劑學中的生物因素。①種族差異。指不同的生物種類，如兔、鼠、貓、犬和人的差異，以及同一生物在不同的地理區(qū)域和生活條件下形成的差 異，如人種的差異；②性別差異。指動物的雌雄或人的性別差異；③年齡差異。新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個體中 的配置與對藥物的反應可能不同；④遺傳差異。人體內參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個體差異，這些差異往往是由遺傳因素引起的；⑤生理與病理 條件的差異。生理因素如妊娠，各種疾病引起的病理因素能導致藥物體內過程所有差異。
4.生物膜的結構
生物膜是細胞膜和各種細胞器的亞細胞膜的總稱。生物膜主要由類脂質、蛋白質和少量多糖等組成，具有半透膜特性。
藥物通過生物膜的現象稱為跨膜轉運。經物的吸收就是跨膜轉運過程，即藥物從具有吸收功能的生物膜一側，跨膜轉運到生物膜的另一側，進入毛細血管或淋巴管，到達大循環(huán)轉運到機體其他部位。
在生物膜內，蛋白質與類脂質（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質構成雙分子層，兩個脂質分子尾尾相連，形成對稱的膜結構，脂質分子的極性部分露于膜 的外面，非極性部分向內形成疏水區(qū)。膜中的蛋白質有的附著于脂質雙分子層表面，有的可嵌入甚至貫穿脂質雙分子層，構成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不飽和 程度高，其熔點低于正常體溫，呈液晶狀態(tài)，故雙分子層中的分子具有流動性。膜中蛋白質也可發(fā)生側向擴散運動和旋轉運動。膜的這種結構與物質轉運關系密切。
在細胞膜分子間及膜蛋白分子內存在細微的含水孔道。微孔的直徑因其部位不同而不同，在腸部，空腸是7.5nm，而回腸約4nm.水能自由通過小孔，一價離子和小分子，也能通過膜孔。
5.藥物通過生物膜的轉運機制
（1）被動擴散（被動轉運）。由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉運。
被動擴散的特點：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉運，轉運速度與膜兩側的濃度差成正比。擴散過程不需要載體，也不消耗能 量，故也稱為單純擴散。膜對通過的物質無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現象和競爭抑制現象，一般也無部位特異性。藥物大多數以這種方式吸 收。
被動擴散的途徑包括溶解擴散和限制擴散（微孔途徑）。
（2）主動轉運。一些生命必需物質（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機酸、堿等弱電解質的離子型等，通過生物膜轉運時，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側向高濃度一側轉運，這種過程稱為主動轉運。
主動轉運的特點：①逆濃度梯度轉運；②需要消耗機體能量，能量的來源主要由細胞代謝產生的ATP提供；③主動轉運藥物的吸收速度與載體數量有關， 可出現飽和現象；④可與結構類似的物質發(fā)生競爭現象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質可以抑制主動轉運；⑥主動轉運有結 構特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨立的主動轉運特性；⑦主動轉運還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動轉運只在小腸上段進行， 維生素B12在回腸末端部吸收。
（3）促進擴散（中介轉運或易化擴散）。是指一些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側向低濃度一側擴散或轉運的過程。
促進擴散具有載體轉運的各種特征：有飽和現象，透過速度符合米氏動力學方程，對轉運物質有結構特異性要求，可被結構類似物競爭性抑制。與被動擴散不同之處在于：促進擴散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉運，轉運的速率大大超過被動擴散。
（4）胞飲作用。胞飲作用是細胞攝取藥物的另一種形式，細胞膜可以主動變形而將某些物質攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外，稱為胞飲。
☆ ☆☆☆考點2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。除血管內給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內給藥（如胃腸道給藥、肌內注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。［醫(yī) 學教育網 搜集整理］
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細 胞，故吸收較好?？诜幬镌谖竷鹊耐Ａ暨^程中大部分可被崩解，分散或溶解，對制劑的生物利用度有重要貢獻。藥物在胃中的吸收機制主要是被動擴散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結腸和直腸。大腸無絨毛結構，表面積小，對藥物的吸收不起主要作用。結腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質多肽類藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
（1）胃腸液成分與性質對吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動轉運吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進行的，一般不受消化道pH變化的影響。
（2）胃排空對吸收的影響。胃內容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內容物的物理性狀和化學組成有關。胃內容物體積?。ㄈ缈崭?時）、黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內食物成分的排空時間順序為，碳水化合物＜蛋白質＜脂肪?；旌鲜澄?，全 部排空需4～6小時；十二指腸潰瘍或胃酸過高時比正常人快；右側向下臥睡時比左側向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時，胃排空慢。
胃排空的快慢，對藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現藥效時間也快。少數主動吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉運吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時到達吸收部位，吸收達到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉運到吸收部位，主動轉運不致產生飽和，使吸收量增加。
（3）胃腸道蠕動對吸收的影響。胃的運動包括全胃性的緊張性收縮及向前推進的蠕動運動。胃蠕動可使食物與藥物充分混合，同時有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內容物向十二指腸方向推進。
小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時間越長，吸收愈好。小腸運動的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
（4）循環(huán)系統(tǒng)對吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經門靜脈進入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對經過的藥物具有強烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉運也是藥物吸收轉運的重要途徑之一。淋巴液最后也進入全身循環(huán)，經淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經肝臟，不受肝臟首關作用的影響，因而對在肝臟中首關作用強的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉運有很大的臨床意義。
（5）食物對吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散，也會使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
（1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質對吸收的影響。胃腸上皮細胞膜的結構為脂質雙分子層，對于以被動擴散機制吸收的藥物，膜猶如一個脂質屏障。 未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內已溶解藥物的吸收速度常會受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關。同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數有關。這種以油水分配系數和解離狀況決定藥物吸收的假 說，被稱為pH分配假說。［醫(yī)學教 育網 搜集 整理］
除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說預測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細胞膜上的含水微孔以及細胞旁路通道吸收。對 于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收。
（2）藥物的溶出速度對吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時，必須先經過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細胞膜吸收。尤其對難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對藥物溶出速度都有所影響。
（3）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細菌以及消化道內皮細胞產生的酶的作用，往往會降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時半衰期為5小時，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
（4）藥物的具體劑型、給藥途徑對吸收的影響。劑型與吸收的關系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個過程。前一個過程以劑型因素為主，后一個因素以生理因素為主，兩者是緊密相關的。
一般認為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質和片劑輔料對片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學性質會發(fā)生改變，也影響有效性。
☆ ☆☆考點3：藥物的非胃腸道吸收
1.注射部位吸收
除了血管內給藥沒有吸收過程外，其他途徑如皮下注射、肌內注射、腹腔注射都有吸收過程。注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用度比較高。
藥物以擴散和濾過兩種方式轉運，通過生物膜速度快。脂溶性藥物擴散后通過毛細血管內皮吸收，水溶性藥物主要通過毛細血管壁上的細孔進入血管。一般 吸收程度與靜注相當，但少數藥物吸收不比口服好。皮下與皮內注射時藥物吸收較肌內注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時間時可采用皮下注射。皮內注射吸 收差，只適用于診斷與過敏試驗。動脈內給藥可使藥物靶向特殊組織或器官。腹腔注射后藥物經門靜脈進入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。鞘內注射可克服血腦 屏障，使藥物向腦內分布。
血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質、制劑處方組成及機體的生理因素影響，主要影響藥物的被動擴散和注射部位的血流。注射部位血流狀態(tài)影響藥物 的吸收速度，如血流量三角?。敬笸韧鈧燃。就未蠹。账俣纫彩侨羌。敬笸韧鈧燃。就未蠹?。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱 敷、運動等可使血流加快，能促進藥物的吸收。
藥物的理化性質能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序為：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W乳劑＞W/O乳劑＞油混懸液。
2.肺部吸收
肺由氣管、支氣管、末端細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管和肺泡組成。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細血管和極小的轉運距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環(huán)，不受肝臟首關效應影響。
呼吸道上皮細胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動擴散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收，水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時，藥物粒子大小影響藥物到達的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2～10μm的粒子到達支氣管與細支氣管，2～3μm的粒子可到達肺部，太小的粒子可隨呼吸排出，不能停留在肺部。
3.鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。優(yōu)點包括：鼻黏膜內的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首關作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當；鼻腔內給藥方便易行。
鼻腔的特殊構造使較大粒子即使進入鼻腔主要區(qū)域，也可能被纖毛系統(tǒng)導向鼻腔后部，進而進入胃部，不能經鼻黏膜吸收。以氣流狀態(tài)或溶液狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進入體循環(huán)。
成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5～6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻黏膜極薄，黏膜內毛細血管 豐富，藥物吸收后直接進入大循環(huán)，可避免肝臟的首關作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經鼻黏膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當。
4.口腔黏膜吸收
口腔內不同部位的黏膜結構、厚度和血液供應均不同?？谇恢芯捉鲤つぜs占25%，特性黏膜約占15%，內襯黏膜約占60%.流經口腔黏膜的血液經舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進入頸內靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
口腔黏膜的結構與性質具有分布區(qū)域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認為口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸黏膜之間。藥物滲透性 能順序為舌下黏膜＞頰黏膜＞牙齦、硬腭黏膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會影響藥物吸收。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首關作用強或在胃腸道中易降解 的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時間短是舌下給藥的主要缺點。因而舌下片劑要求藥 物溶出速度快，劑量小，作用強。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜給藥近年來受到重視，主要 原因在于能夠避免肝臟的首關效應，避免胃腸道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在黏膜上保持相當長時間，有利于多肽、蛋白質類藥物 吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動擴散，親脂性藥物由于分配系數大，膜滲透系數較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數小，很難透過細胞脂質 屏障，只能通過細胞間親水性孔道，藥物滲透速度較低，吸收較慢。藥物經口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶度、解離度和分子量大小密切相關。大多數弱酸和 弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數成正比，遵循pH-分配學說。近年來發(fā)現有些藥物可以通過載體參與的轉運系統(tǒng)如促進擴散機制被口腔黏膜吸收。
由于頰黏膜滲透性能相對較差，制劑處方中常加入吸收促進劑。口腔黏膜吸收促進劑與透皮吸收促進劑以及其他一些黏膜吸收促進劑相似，最常應用的吸收促進劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。
5.陰道黏膜吸收
人的陰道為管狀腔道，長度約為10～15cm，陰道上皮由多層處于不同角質化程度的上皮細胞構成，該細胞可以不斷脫落，在月經周期不同階段人的陰 道黏膜會產生細微的變化，正常人的陰道pH為4～5.陰道血管分布豐富，血流經會陰靜脈叢流向會陰靜脈，最終進入腔靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
藥物通過陰道黏膜以被動擴散透過細胞膜的脂質通道為主，同時陰道吸收也可通過含水的微孔通道。與鼻腔、直腸黏膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時 滯較長。原因主要是陰道上皮具有多層細胞，形成了吸收屏障。一般藥物很難從陰道吸收發(fā)揮全身作用。激素類藥物能有效地通過陰道黏膜吸收，經陰道給藥能夠避 免口服給藥造成的肝臟首關作用和胃腸道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝臟的首關作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃腸道刺激性較強，經陰道給藥比較有 利。
☆ ☆☆考點4：藥物的分布、代謝和排泄
1.藥物的分布
藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
藥物在體內分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關系，不僅決定著藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間，還關系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據血藥濃度來判斷藥效。
（1）影響分布的因素
①體液循環(huán)速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環(huán)向體內各組織分布。藥物穿過毛細血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細血管壁的通透性。
藥物必須先從毛細血管中滲出，才能從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉移。毛細血管壁是具有微孔的類脂質屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
②血漿蛋白結合。藥物與蛋白質結合后，不能透過血管壁向組織轉運，不能經肝臟代謝，也不能由腎小球濾過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉 運，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，進而進行代謝和排泄。故藥物轉運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結合的程度有關。
藥物與血漿蛋白結合是一種可逆過程，有飽和現象。藥物與蛋白結合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時間，不致因很快消除而作用短暫。
藥物與蛋白結合的除了受藥物的理化性質、給藥劑量、藥物與蛋白質的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態(tài)等因素有關。
③組織結合與蓄積。藥物在體內的選擇性分布，除決定于生物膜的轉運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織 細胞內存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質，亦能與藥物發(fā)生非特異性結合，這種結合與藥物和血漿蛋白結合的原理相同。一般組織結合也是可 逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動態(tài)平衡關系。
當藥物對某些組織具有特殊親和性時，該組織往往起到儲庫的作用。此時，藥物進入組織的速度大于從組織中解脫進入血液的速度。如藥物連續(xù)使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現象稱為蓄積。
（2）淋巴系統(tǒng)轉運。血液循環(huán)與淋巴循環(huán)共同構成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環(huán)轉運。但藥物的淋巴 系統(tǒng)轉運，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質如脂肪、蛋白質等大分子物質轉運必須依賴淋巴系統(tǒng)；②傳染病、炎癥、癌轉移等使淋巴系統(tǒng)成為靶組織 時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉運；③淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首關作用。
（3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經系統(tǒng)的轉運，取決于該藥物在pH 7.4時的分配系數和解離度。在血漿pH為7.4時，弱酸性藥物主要 以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉運。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數外，藥物與血漿蛋白結 合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對母體與胎兒間的體內物質和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質與其他生 物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉運機制包括被動轉運和主動轉運，因為胎兒的腦組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許 多藥物易于透入胎兒腦內。大部分藥物以被動轉運通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上 的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質如季銨鹽類轉運極少。
2.藥物的代謝
藥物代謝是指藥物在體內發(fā)生化學結構變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微 粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數藥物代謝后其活性減弱或失去 活性，但也有些藥物經代謝轉變成藥理活性物質。藥物經代謝轉化成活性物質稱為活化過程，例如可待因轉化為嗎啡等。
藥物代謝主要在肝臟內進行。代謝過程通?？煞譃閮蓚€階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結果使藥物結構中引入了羥基、氨 基、亞氨基或羧基等極性基團。第二階段往往是結合反應，即上述的極性基團與體內的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙酰化物等，進一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發(fā)生。
口服制劑在吸收過程和吸收后進入肝轉運至體循環(huán)過程中，部分藥物被代謝，使進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現象，稱為"首關效應".有首關效應的藥 物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進入肝臟，在肝細胞內，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉化為代謝產物。這種在肝細胞內隨膽汁排出和由藥酶 轉化成代謝產物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分數，肝提取率介于0～1之間。
影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個體、疾病、飲食等差別）等。
3.藥物的排泄
排泄是指體內原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
（2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉運的藥物也是一種通過細胞膜的轉運現象。轉運機制也有被動擴散和主 動轉運等。從膽汁被動擴散排泄的藥物，它的擴散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當藥物分子上存在極性強的基團時，膽汁排泄量就較多；分子量在 500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動轉運也有飽和現象和競爭性抑制。通過主動轉運從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達 到飽和現象后，血液中藥物的消除時間隨著投藥量的增加而延長。
腸肝循環(huán)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉運期間重新吸收而返回門靜脈的現象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內能停留較長的時間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會影響到藥效和毒性。
1.生物藥劑學的概念
生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關系的一門藥劑學分支學科。
研究目的是為了客觀評價藥劑質量、合理的劑型設計與處方設計及給藥途徑及方法，為臨床合理用藥提供科學依據，保證臨床用經的安全性及有效性。
2.生物藥劑學中研究的劑型因素
生物藥劑學中研究的劑型因素不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素，主要有：
（1）藥物的某些化學性質。如同一藥物的不同酯、鹽、復鹽、絡合物或前體藥物等；
（2）藥物的某些物理性狀。如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；
（3）藥物制劑的處方組成。如處方中的其他藥物的性質及用量、各種添加劑或輔料的性質及用量等；
（4）藥物的劑型及用藥方法。如片劑、膠囊劑、軟膏劑等；
（5）制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。
3.生物藥劑學中的生物因素。①種族差異。指不同的生物種類，如兔、鼠、貓、犬和人的差異，以及同一生物在不同的地理區(qū)域和生活條件下形成的差 異，如人種的差異；②性別差異。指動物的雌雄或人的性別差異；③年齡差異。新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個體中 的配置與對藥物的反應可能不同；④遺傳差異。人體內參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個體差異，這些差異往往是由遺傳因素引起的；⑤生理與病理 條件的差異。生理因素如妊娠，各種疾病引起的病理因素能導致藥物體內過程所有差異。
4.生物膜的結構
生物膜是細胞膜和各種細胞器的亞細胞膜的總稱。生物膜主要由類脂質、蛋白質和少量多糖等組成，具有半透膜特性。
藥物通過生物膜的現象稱為跨膜轉運。經物的吸收就是跨膜轉運過程，即藥物從具有吸收功能的生物膜一側，跨膜轉運到生物膜的另一側，進入毛細血管或淋巴管，到達大循環(huán)轉運到機體其他部位。
在生物膜內，蛋白質與類脂質（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質構成雙分子層，兩個脂質分子尾尾相連，形成對稱的膜結構，脂質分子的極性部分露于膜 的外面，非極性部分向內形成疏水區(qū)。膜中的蛋白質有的附著于脂質雙分子層表面，有的可嵌入甚至貫穿脂質雙分子層，構成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不飽和 程度高，其熔點低于正常體溫，呈液晶狀態(tài)，故雙分子層中的分子具有流動性。膜中蛋白質也可發(fā)生側向擴散運動和旋轉運動。膜的這種結構與物質轉運關系密切。
在細胞膜分子間及膜蛋白分子內存在細微的含水孔道。微孔的直徑因其部位不同而不同，在腸部，空腸是7.5nm，而回腸約4nm.水能自由通過小孔，一價離子和小分子，也能通過膜孔。
5.藥物通過生物膜的轉運機制
（1）被動擴散（被動轉運）。由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉運。
被動擴散的特點：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉運，轉運速度與膜兩側的濃度差成正比。擴散過程不需要載體，也不消耗能 量，故也稱為單純擴散。膜對通過的物質無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現象和競爭抑制現象，一般也無部位特異性。藥物大多數以這種方式吸 收。
被動擴散的途徑包括溶解擴散和限制擴散（微孔途徑）。
（2）主動轉運。一些生命必需物質（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機酸、堿等弱電解質的離子型等，通過生物膜轉運時，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側向高濃度一側轉運，這種過程稱為主動轉運。
主動轉運的特點：①逆濃度梯度轉運；②需要消耗機體能量，能量的來源主要由細胞代謝產生的ATP提供；③主動轉運藥物的吸收速度與載體數量有關， 可出現飽和現象；④可與結構類似的物質發(fā)生競爭現象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質可以抑制主動轉運；⑥主動轉運有結 構特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨立的主動轉運特性；⑦主動轉運還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動轉運只在小腸上段進行， 維生素B12在回腸末端部吸收。
（3）促進擴散（中介轉運或易化擴散）。是指一些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側向低濃度一側擴散或轉運的過程。
促進擴散具有載體轉運的各種特征：有飽和現象，透過速度符合米氏動力學方程，對轉運物質有結構特異性要求，可被結構類似物競爭性抑制。與被動擴散不同之處在于：促進擴散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉運，轉運的速率大大超過被動擴散。
（4）胞飲作用。胞飲作用是細胞攝取藥物的另一種形式，細胞膜可以主動變形而將某些物質攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外，稱為胞飲。
☆ ☆☆☆考點2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。除血管內給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內給藥（如胃腸道給藥、肌內注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。［醫(yī) 學教育網 搜集整理］
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細 胞，故吸收較好?？诜幬镌谖竷鹊耐Ａ暨^程中大部分可被崩解，分散或溶解，對制劑的生物利用度有重要貢獻。藥物在胃中的吸收機制主要是被動擴散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結腸和直腸。大腸無絨毛結構，表面積小，對藥物的吸收不起主要作用。結腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質多肽類藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
（1）胃腸液成分與性質對吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動轉運吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進行的，一般不受消化道pH變化的影響。
（2）胃排空對吸收的影響。胃內容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內容物的物理性狀和化學組成有關。胃內容物體積?。ㄈ缈崭?時）、黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內食物成分的排空時間順序為，碳水化合物＜蛋白質＜脂肪?；旌鲜澄?，全 部排空需4～6小時；十二指腸潰瘍或胃酸過高時比正常人快；右側向下臥睡時比左側向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時，胃排空慢。
胃排空的快慢，對藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現藥效時間也快。少數主動吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉運吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時到達吸收部位，吸收達到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉運到吸收部位，主動轉運不致產生飽和，使吸收量增加。
（3）胃腸道蠕動對吸收的影響。胃的運動包括全胃性的緊張性收縮及向前推進的蠕動運動。胃蠕動可使食物與藥物充分混合，同時有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內容物向十二指腸方向推進。
小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時間越長，吸收愈好。小腸運動的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
（4）循環(huán)系統(tǒng)對吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經門靜脈進入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對經過的藥物具有強烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉運也是藥物吸收轉運的重要途徑之一。淋巴液最后也進入全身循環(huán)，經淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經肝臟，不受肝臟首關作用的影響，因而對在肝臟中首關作用強的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉運有很大的臨床意義。
（5）食物對吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散，也會使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
（1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質對吸收的影響。胃腸上皮細胞膜的結構為脂質雙分子層，對于以被動擴散機制吸收的藥物，膜猶如一個脂質屏障。 未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內已溶解藥物的吸收速度常會受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關。同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數有關。這種以油水分配系數和解離狀況決定藥物吸收的假 說，被稱為pH分配假說。［醫(yī)學教 育網 搜集 整理］
除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說預測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細胞膜上的含水微孔以及細胞旁路通道吸收。對 于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收。
（2）藥物的溶出速度對吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時，必須先經過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細胞膜吸收。尤其對難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對藥物溶出速度都有所影響。
（3）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細菌以及消化道內皮細胞產生的酶的作用，往往會降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時半衰期為5小時，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
（4）藥物的具體劑型、給藥途徑對吸收的影響。劑型與吸收的關系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個過程。前一個過程以劑型因素為主，后一個因素以生理因素為主，兩者是緊密相關的。
一般認為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質和片劑輔料對片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學性質會發(fā)生改變，也影響有效性。
☆ ☆☆考點3：藥物的非胃腸道吸收
1.注射部位吸收
除了血管內給藥沒有吸收過程外，其他途徑如皮下注射、肌內注射、腹腔注射都有吸收過程。注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用度比較高。
藥物以擴散和濾過兩種方式轉運，通過生物膜速度快。脂溶性藥物擴散后通過毛細血管內皮吸收，水溶性藥物主要通過毛細血管壁上的細孔進入血管。一般 吸收程度與靜注相當，但少數藥物吸收不比口服好。皮下與皮內注射時藥物吸收較肌內注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時間時可采用皮下注射。皮內注射吸 收差，只適用于診斷與過敏試驗。動脈內給藥可使藥物靶向特殊組織或器官。腹腔注射后藥物經門靜脈進入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。鞘內注射可克服血腦 屏障，使藥物向腦內分布。
血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質、制劑處方組成及機體的生理因素影響，主要影響藥物的被動擴散和注射部位的血流。注射部位血流狀態(tài)影響藥物 的吸收速度，如血流量三角?。敬笸韧鈧燃。就未蠹。账俣纫彩侨羌。敬笸韧鈧燃。就未蠹?。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱 敷、運動等可使血流加快，能促進藥物的吸收。
藥物的理化性質能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序為：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W乳劑＞W/O乳劑＞油混懸液。
2.肺部吸收
肺由氣管、支氣管、末端細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管和肺泡組成。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細血管和極小的轉運距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環(huán)，不受肝臟首關效應影響。
呼吸道上皮細胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動擴散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收，水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時，藥物粒子大小影響藥物到達的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2～10μm的粒子到達支氣管與細支氣管，2～3μm的粒子可到達肺部，太小的粒子可隨呼吸排出，不能停留在肺部。
3.鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。優(yōu)點包括：鼻黏膜內的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首關作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當；鼻腔內給藥方便易行。
鼻腔的特殊構造使較大粒子即使進入鼻腔主要區(qū)域，也可能被纖毛系統(tǒng)導向鼻腔后部，進而進入胃部，不能經鼻黏膜吸收。以氣流狀態(tài)或溶液狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進入體循環(huán)。
成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5～6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻黏膜極薄，黏膜內毛細血管 豐富，藥物吸收后直接進入大循環(huán)，可避免肝臟的首關作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經鼻黏膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當。
4.口腔黏膜吸收
口腔內不同部位的黏膜結構、厚度和血液供應均不同?？谇恢芯捉鲤つぜs占25%，特性黏膜約占15%，內襯黏膜約占60%.流經口腔黏膜的血液經舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進入頸內靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
口腔黏膜的結構與性質具有分布區(qū)域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認為口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸黏膜之間。藥物滲透性 能順序為舌下黏膜＞頰黏膜＞牙齦、硬腭黏膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會影響藥物吸收。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首關作用強或在胃腸道中易降解 的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時間短是舌下給藥的主要缺點。因而舌下片劑要求藥 物溶出速度快，劑量小，作用強。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜給藥近年來受到重視，主要 原因在于能夠避免肝臟的首關效應，避免胃腸道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在黏膜上保持相當長時間，有利于多肽、蛋白質類藥物 吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動擴散，親脂性藥物由于分配系數大，膜滲透系數較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數小，很難透過細胞脂質 屏障，只能通過細胞間親水性孔道，藥物滲透速度較低，吸收較慢。藥物經口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶度、解離度和分子量大小密切相關。大多數弱酸和 弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數成正比，遵循pH-分配學說。近年來發(fā)現有些藥物可以通過載體參與的轉運系統(tǒng)如促進擴散機制被口腔黏膜吸收。
由于頰黏膜滲透性能相對較差，制劑處方中常加入吸收促進劑。口腔黏膜吸收促進劑與透皮吸收促進劑以及其他一些黏膜吸收促進劑相似，最常應用的吸收促進劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。
5.陰道黏膜吸收
人的陰道為管狀腔道，長度約為10～15cm，陰道上皮由多層處于不同角質化程度的上皮細胞構成，該細胞可以不斷脫落，在月經周期不同階段人的陰 道黏膜會產生細微的變化，正常人的陰道pH為4～5.陰道血管分布豐富，血流經會陰靜脈叢流向會陰靜脈，最終進入腔靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
藥物通過陰道黏膜以被動擴散透過細胞膜的脂質通道為主，同時陰道吸收也可通過含水的微孔通道。與鼻腔、直腸黏膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時 滯較長。原因主要是陰道上皮具有多層細胞，形成了吸收屏障。一般藥物很難從陰道吸收發(fā)揮全身作用。激素類藥物能有效地通過陰道黏膜吸收，經陰道給藥能夠避 免口服給藥造成的肝臟首關作用和胃腸道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝臟的首關作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃腸道刺激性較強，經陰道給藥比較有 利。
☆ ☆☆考點4：藥物的分布、代謝和排泄
1.藥物的分布
藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
藥物在體內分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關系，不僅決定著藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間，還關系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據血藥濃度來判斷藥效。
（1）影響分布的因素
①體液循環(huán)速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環(huán)向體內各組織分布。藥物穿過毛細血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細血管壁的通透性。
藥物必須先從毛細血管中滲出，才能從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉移。毛細血管壁是具有微孔的類脂質屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
②血漿蛋白結合。藥物與蛋白質結合后，不能透過血管壁向組織轉運，不能經肝臟代謝，也不能由腎小球濾過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉 運，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，進而進行代謝和排泄。故藥物轉運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結合的程度有關。
藥物與血漿蛋白結合是一種可逆過程，有飽和現象。藥物與蛋白結合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時間，不致因很快消除而作用短暫。
藥物與蛋白結合的除了受藥物的理化性質、給藥劑量、藥物與蛋白質的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態(tài)等因素有關。
③組織結合與蓄積。藥物在體內的選擇性分布，除決定于生物膜的轉運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織 細胞內存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質，亦能與藥物發(fā)生非特異性結合，這種結合與藥物和血漿蛋白結合的原理相同。一般組織結合也是可 逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動態(tài)平衡關系。
當藥物對某些組織具有特殊親和性時，該組織往往起到儲庫的作用。此時，藥物進入組織的速度大于從組織中解脫進入血液的速度。如藥物連續(xù)使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現象稱為蓄積。
（2）淋巴系統(tǒng)轉運。血液循環(huán)與淋巴循環(huán)共同構成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環(huán)轉運。但藥物的淋巴 系統(tǒng)轉運，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質如脂肪、蛋白質等大分子物質轉運必須依賴淋巴系統(tǒng)；②傳染病、炎癥、癌轉移等使淋巴系統(tǒng)成為靶組織 時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉運；③淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首關作用。
（3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經系統(tǒng)的轉運，取決于該藥物在pH 7.4時的分配系數和解離度。在血漿pH為7.4時，弱酸性藥物主要 以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉運。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數外，藥物與血漿蛋白結 合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對母體與胎兒間的體內物質和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質與其他生 物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉運機制包括被動轉運和主動轉運，因為胎兒的腦組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許 多藥物易于透入胎兒腦內。大部分藥物以被動轉運通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上 的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質如季銨鹽類轉運極少。
2.藥物的代謝
藥物代謝是指藥物在體內發(fā)生化學結構變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微 粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數藥物代謝后其活性減弱或失去 活性，但也有些藥物經代謝轉變成藥理活性物質。藥物經代謝轉化成活性物質稱為活化過程，例如可待因轉化為嗎啡等。
藥物代謝主要在肝臟內進行。代謝過程通?？煞譃閮蓚€階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結果使藥物結構中引入了羥基、氨 基、亞氨基或羧基等極性基團。第二階段往往是結合反應，即上述的極性基團與體內的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙酰化物等，進一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發(fā)生。
口服制劑在吸收過程和吸收后進入肝轉運至體循環(huán)過程中，部分藥物被代謝，使進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現象，稱為"首關效應".有首關效應的藥 物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進入肝臟，在肝細胞內，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉化為代謝產物。這種在肝細胞內隨膽汁排出和由藥酶 轉化成代謝產物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分數，肝提取率介于0～1之間。
影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個體、疾病、飲食等差別）等。
3.藥物的排泄
排泄是指體內原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
（2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉運的藥物也是一種通過細胞膜的轉運現象。轉運機制也有被動擴散和主 動轉運等。從膽汁被動擴散排泄的藥物，它的擴散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當藥物分子上存在極性強的基團時，膽汁排泄量就較多；分子量在 500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動轉運也有飽和現象和競爭性抑制。通過主動轉運從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達 到飽和現象后，血液中藥物的消除時間隨著投藥量的增加而延長。
腸肝循環(huán)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉運期間重新吸收而返回門靜脈的現象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內能停留較長的時間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會影響到藥效和毒性。