☆ ☆☆☆考點(diǎn)1：經(jīng)皮吸收制劑概述
1.經(jīng)皮吸收制劑的概念
經(jīng)皮吸收制劑，雙稱透皮給藥系統(tǒng)（TDDS、TDS），透皮治療系統(tǒng)（TTS），是指藥物從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進(jìn)入體循環(huán)、產(chǎn)生全身治療作用的控釋給藥劑型。
2.TTS的特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)）
（1）可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道對藥物的降解，以及胃腸道給藥時(shí)的副作用；
（2）可以減少給藥次數(shù)；
（3）可以維持恒定的血藥濃度，避免口服給藥引起的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；
（4）使用方便，可隨時(shí)給藥或中斷給藥，適用于嬰兒、老人和不宜口服的病人。
3.TTS的缺點(diǎn)
（1）由于皮膚的屏障作用，藥物僅限于強(qiáng)效類；
（2）大面積給藥，可能會對皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性；
（3）存在皮膚的代謝與儲庫作用。
4.TTS的基本組成
TTS的基本組成可分為5層：背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘附層和保護(hù)層，它們的作用分別是：
（1）背襯層。一般是一層柔軟的復(fù)合鋁箔膜，厚度約為9μm，可防止藥物流失和潮解。
（2）藥物儲庫。由藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮促進(jìn)劑等，既能提供釋放的藥物，又能供給釋藥的能量。
（3）控釋膜。一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔劑組成的微孔膜。
（4）粘附層。由無刺激性和過敏性的黏合劑組成，如天然樹膠、樹脂和合成樹脂等。
（5）保護(hù)層。為附加的塑料保護(hù)薄膜，臨用時(shí)撕去。
5.TTS的質(zhì)量要求
皮膚貼片應(yīng)外觀整潔，沖切口光滑，無鋒利的邊緣，性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，有均勻一致的應(yīng)用面積。
☆ ☆☆考點(diǎn)2：TTS的類型
TTS可分儲庫型和骨架型兩大類。
儲庫型經(jīng)皮吸收制劑是指藥物被控釋膜或其他控釋材料包裹成儲庫，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。
骨架型經(jīng)皮吸收制劑是指藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制藥物的釋放速率。
這兩類經(jīng)皮吸收制劑還可以按其具體結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分成以下若干類型：
1.膜控釋型
（1）背襯層。封閉性強(qiáng)，對藥物、輔料、水分和空氣均無滲透性，易于與控釋膜復(fù)合，常用鋁塑材料或塑料薄膜（如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等）制備；
（2）藥物儲庫。是封閉于背襯層與控釋膜之間的黏稠液體或膏狀、凝膠狀等半固體填充物；
（3）控釋膜。是以乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）制得的均質(zhì)膜；
（4）黏膠層。是常用的壓敏膠如硅橡膠類。
2.復(fù)合膜型
（1）背襯層。常為鋁塑膜；
（2）藥物儲庫層。是將藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，并加入液狀石蠟作為增黏劑；
（3）控釋膜。常為聚丙烯微孔膜，膜的厚度、微孔大小、孔率等及充填微孔的介質(zhì)都可以控制藥物的釋放速率；
（4）黏膠層。是用聚異丁烯壓敏膠，并在其中加入一定量的藥物作負(fù)荷劑量，使藥物能較快達(dá)到治療的血藥濃度。
3.黏膠分散型
黏膠分散型TTS是膜控釋型TTS的一個(gè)變型，但黏膠層和控釋膜層合二為一，不再具有單獨(dú)的控釋膜層，藥物儲庫及控釋層均由壓敏膠組成。
4.聚合物骨架型
聚合物骨架型經(jīng)皮吸收制劑屬于周邊壓敏膠型，系將藥物均勻分散或溶解在親水（或疏水）的聚合物骨架中，然后將這種含藥聚合物骨架模塑成具有一定面積和厚度的藥膜，即藥物儲庫；再把藥膜貼在背襯層上，外周涂上壓敏膠，加保護(hù)膜即制成。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
該制劑中還有一吸水墊，目的是為了吸收和排出過量的汗液，使TTS保持良好的黏附性；常用親水性聚合物材料作骨架，能與皮膚緊密貼合，通過潤濕皮膚促進(jìn)吸收；釋藥速率受聚合物骨架組成與藥物濃度影響。
5.微儲庫型
微儲庫TTS型亦屬于周邊壓敏膠型，兼有膜控釋型和骨架型的特點(diǎn)，釋藥速率受藥物在親水和疏水兩相中的分配過程和藥物在聚合物骨架中的擴(kuò)散過程所控制。
☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：藥物的經(jīng)皮吸收
1.藥物經(jīng)皮吸收的過程
（1）釋放：藥物從基質(zhì)中釋放出來而擴(kuò)散到皮膚上；
（2）穿透：藥物透入表皮內(nèi)起局部作用；
（3）吸收：藥物透過表皮后，到達(dá)真皮和皮下脂肪，通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。
2.藥物經(jīng)皮吸收的途徑
藥物經(jīng)皮吸收的途徑有2條：一是表皮途徑，藥物透過完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要 途徑；二是皮膚附屬器途徑，藥物通過皮膚附屬器吸收要比表皮途徑快，但由于其表面積小，因此它不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。
3.影響藥物經(jīng)皮吸收的因素
（1）藥物性質(zhì)的影響。①藥物的溶解性與油/水分配系數(shù)（K）。一般而言，藥物穿透皮膚的能力是：油溶性藥物＞水溶性藥物。但實(shí)際上，既能油溶又 能水溶的藥物（即K值適中者）具有較高的穿透性；如果藥物在油、水中都難溶，則很難透皮吸收，油溶性很大的藥物可能會聚集、滯留在角質(zhì)層而難被進(jìn)一步吸 收。②藥物的分子量。藥物吸收速率與分子量成反比，一般分子量3000以上者不能透入，故經(jīng)皮吸收制劑宜選用分子量小、藥理作用強(qiáng)的小劑量藥物。③藥物的 熔點(diǎn)。與通過一般生物膜相似，低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過皮膚。④藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)影響其吸收量。溶液態(tài)藥物＞混懸態(tài)藥物，微粉＞細(xì)粒，一般完全溶解呈飽 和狀態(tài)的藥液，透皮過程易于進(jìn)行。
（2）基質(zhì)性質(zhì)的影響。①基質(zhì)的特性與親和力。不同基質(zhì)中藥物的吸收速度為：乳劑型＞動物油脂＞羊毛脂＞植物油＞烴類。水溶性基質(zhì)需視其與藥物的 親和力而定，親和力越大，越難釋放，因而吸收也差。②基質(zhì)的pH.能使藥物分子型（非解離型）增多pH，有利于藥物的經(jīng)皮吸收。當(dāng)基質(zhì)的pH＜酸性藥物的 pKa（或基質(zhì)的pH＞堿性藥物的pKa）時(shí)，則藥物的分子型明顯增加，因而藥物易于穿透和吸收。③基質(zhì)對皮膚水合作用的影響。皮膚的外角質(zhì)層及其降解產(chǎn) 物具有的與水結(jié)合的能力稱為水合作用，它是影響藥物穿透皮膚的主要因素。一般角質(zhì)層的含水量不低于10%可使皮膚保持柔軟，低于10%會使皮膚干燥甚至皸 裂。一般油脂性基質(zhì)特別是烴類基質(zhì)的封閉性，可引起較強(qiáng)的水合作用，故而可增加藥物的透皮吸收；W/O型乳劑基質(zhì)次之；O/W型乳劑基質(zhì)再次之；水溶 性基質(zhì)如聚乙二醇1500沒有阻止水分蒸發(fā)的作用。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］
（3）透皮吸收促進(jìn)劑的影響。指能加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的透皮促進(jìn)劑理化性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定、無藥理活性，對皮膚應(yīng)無刺激和過敏性，與TDDS中 藥物及材料有良好的相容性，無反應(yīng)性，起效快，作用時(shí)間長。常用的滲透促進(jìn)劑有表現(xiàn)活性劑，二甲基砜及其類似物，氮酮類化合物，醇類化合物，包括各種短鏈 醇、脂肪醇及多元醇等。
其他透皮促進(jìn)劑揮發(fā)油如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等具有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)能力并能刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)；氨基酸及一些水溶性蛋白質(zhì)也能增加藥物的滲透性。
（4）皮膚因素的影響。皮膚的滲透性是影響藥物透皮吸收的重要因素。存在著個(gè)體差異、年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)等方面的不同。特別是對于有損傷的皮膚，由于其角質(zhì)層被破壞，皮膚對藥物的滲透性大大加強(qiáng)，會引起過敏與中毒等副作用。
☆ 考點(diǎn)4：TDDS的質(zhì)量評價(jià)
1.重量差異
除另有規(guī)定外，取貼片20片，精密稱定總重量，求得平均重量，再分別稱定各片的重量，每片與平均重量相比較，超過±5%的不得多于2片，不得有1片超過±10%.規(guī)定檢查含量均勻度的透皮貼劑可不進(jìn)行重量差異檢查。
2.面積差異
除另有規(guī)定外，取貼片20片，用百分卡尺量取長、寬尺寸，相乘后的面積，該面積應(yīng)在標(biāo)示面積的±2%以內(nèi)。
3.含量均勻
度每片含主藥量2mg或2mg以下的透皮貼劑，照均勻度檢查法測定，限度可為±20%～±25%.
4.釋放度
透皮貼劑的釋放度是指藥物從該制劑在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。
1.經(jīng)皮吸收制劑的概念
經(jīng)皮吸收制劑，雙稱透皮給藥系統(tǒng)（TDDS、TDS），透皮治療系統(tǒng)（TTS），是指藥物從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進(jìn)入體循環(huán)、產(chǎn)生全身治療作用的控釋給藥劑型。
2.TTS的特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)）
（1）可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道對藥物的降解，以及胃腸道給藥時(shí)的副作用；
（2）可以減少給藥次數(shù)；
（3）可以維持恒定的血藥濃度，避免口服給藥引起的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；
（4）使用方便，可隨時(shí)給藥或中斷給藥，適用于嬰兒、老人和不宜口服的病人。
3.TTS的缺點(diǎn)
（1）由于皮膚的屏障作用，藥物僅限于強(qiáng)效類；
（2）大面積給藥，可能會對皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性；
（3）存在皮膚的代謝與儲庫作用。
4.TTS的基本組成
TTS的基本組成可分為5層：背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘附層和保護(hù)層，它們的作用分別是：
（1）背襯層。一般是一層柔軟的復(fù)合鋁箔膜，厚度約為9μm，可防止藥物流失和潮解。
（2）藥物儲庫。由藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮促進(jìn)劑等，既能提供釋放的藥物，又能供給釋藥的能量。
（3）控釋膜。一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔劑組成的微孔膜。
（4）粘附層。由無刺激性和過敏性的黏合劑組成，如天然樹膠、樹脂和合成樹脂等。
（5）保護(hù)層。為附加的塑料保護(hù)薄膜，臨用時(shí)撕去。
5.TTS的質(zhì)量要求
皮膚貼片應(yīng)外觀整潔，沖切口光滑，無鋒利的邊緣，性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，有均勻一致的應(yīng)用面積。
☆ ☆☆考點(diǎn)2：TTS的類型
TTS可分儲庫型和骨架型兩大類。
儲庫型經(jīng)皮吸收制劑是指藥物被控釋膜或其他控釋材料包裹成儲庫，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。
骨架型經(jīng)皮吸收制劑是指藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制藥物的釋放速率。
這兩類經(jīng)皮吸收制劑還可以按其具體結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分成以下若干類型：
1.膜控釋型
（1）背襯層。封閉性強(qiáng)，對藥物、輔料、水分和空氣均無滲透性，易于與控釋膜復(fù)合，常用鋁塑材料或塑料薄膜（如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等）制備；
（2）藥物儲庫。是封閉于背襯層與控釋膜之間的黏稠液體或膏狀、凝膠狀等半固體填充物；
（3）控釋膜。是以乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）制得的均質(zhì)膜；
（4）黏膠層。是常用的壓敏膠如硅橡膠類。
2.復(fù)合膜型
（1）背襯層。常為鋁塑膜；
（2）藥物儲庫層。是將藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，并加入液狀石蠟作為增黏劑；
（3）控釋膜。常為聚丙烯微孔膜，膜的厚度、微孔大小、孔率等及充填微孔的介質(zhì)都可以控制藥物的釋放速率；
（4）黏膠層。是用聚異丁烯壓敏膠，并在其中加入一定量的藥物作負(fù)荷劑量，使藥物能較快達(dá)到治療的血藥濃度。
3.黏膠分散型
黏膠分散型TTS是膜控釋型TTS的一個(gè)變型，但黏膠層和控釋膜層合二為一，不再具有單獨(dú)的控釋膜層，藥物儲庫及控釋層均由壓敏膠組成。
4.聚合物骨架型
聚合物骨架型經(jīng)皮吸收制劑屬于周邊壓敏膠型，系將藥物均勻分散或溶解在親水（或疏水）的聚合物骨架中，然后將這種含藥聚合物骨架模塑成具有一定面積和厚度的藥膜，即藥物儲庫；再把藥膜貼在背襯層上，外周涂上壓敏膠，加保護(hù)膜即制成。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
該制劑中還有一吸水墊，目的是為了吸收和排出過量的汗液，使TTS保持良好的黏附性；常用親水性聚合物材料作骨架，能與皮膚緊密貼合，通過潤濕皮膚促進(jìn)吸收；釋藥速率受聚合物骨架組成與藥物濃度影響。
5.微儲庫型
微儲庫TTS型亦屬于周邊壓敏膠型，兼有膜控釋型和骨架型的特點(diǎn)，釋藥速率受藥物在親水和疏水兩相中的分配過程和藥物在聚合物骨架中的擴(kuò)散過程所控制。
☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：藥物的經(jīng)皮吸收
1.藥物經(jīng)皮吸收的過程
（1）釋放：藥物從基質(zhì)中釋放出來而擴(kuò)散到皮膚上；
（2）穿透：藥物透入表皮內(nèi)起局部作用；
（3）吸收：藥物透過表皮后，到達(dá)真皮和皮下脂肪，通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。
2.藥物經(jīng)皮吸收的途徑
藥物經(jīng)皮吸收的途徑有2條：一是表皮途徑，藥物透過完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要 途徑；二是皮膚附屬器途徑，藥物通過皮膚附屬器吸收要比表皮途徑快，但由于其表面積小，因此它不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。
3.影響藥物經(jīng)皮吸收的因素
（1）藥物性質(zhì)的影響。①藥物的溶解性與油/水分配系數(shù)（K）。一般而言，藥物穿透皮膚的能力是：油溶性藥物＞水溶性藥物。但實(shí)際上，既能油溶又 能水溶的藥物（即K值適中者）具有較高的穿透性；如果藥物在油、水中都難溶，則很難透皮吸收，油溶性很大的藥物可能會聚集、滯留在角質(zhì)層而難被進(jìn)一步吸 收。②藥物的分子量。藥物吸收速率與分子量成反比，一般分子量3000以上者不能透入，故經(jīng)皮吸收制劑宜選用分子量小、藥理作用強(qiáng)的小劑量藥物。③藥物的 熔點(diǎn)。與通過一般生物膜相似，低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過皮膚。④藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)影響其吸收量。溶液態(tài)藥物＞混懸態(tài)藥物，微粉＞細(xì)粒，一般完全溶解呈飽 和狀態(tài)的藥液，透皮過程易于進(jìn)行。
（2）基質(zhì)性質(zhì)的影響。①基質(zhì)的特性與親和力。不同基質(zhì)中藥物的吸收速度為：乳劑型＞動物油脂＞羊毛脂＞植物油＞烴類。水溶性基質(zhì)需視其與藥物的 親和力而定，親和力越大，越難釋放，因而吸收也差。②基質(zhì)的pH.能使藥物分子型（非解離型）增多pH，有利于藥物的經(jīng)皮吸收。當(dāng)基質(zhì)的pH＜酸性藥物的 pKa（或基質(zhì)的pH＞堿性藥物的pKa）時(shí)，則藥物的分子型明顯增加，因而藥物易于穿透和吸收。③基質(zhì)對皮膚水合作用的影響。皮膚的外角質(zhì)層及其降解產(chǎn) 物具有的與水結(jié)合的能力稱為水合作用，它是影響藥物穿透皮膚的主要因素。一般角質(zhì)層的含水量不低于10%可使皮膚保持柔軟，低于10%會使皮膚干燥甚至皸 裂。一般油脂性基質(zhì)特別是烴類基質(zhì)的封閉性，可引起較強(qiáng)的水合作用，故而可增加藥物的透皮吸收；W/O型乳劑基質(zhì)次之；O/W型乳劑基質(zhì)再次之；水溶 性基質(zhì)如聚乙二醇1500沒有阻止水分蒸發(fā)的作用。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］
（3）透皮吸收促進(jìn)劑的影響。指能加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的透皮促進(jìn)劑理化性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定、無藥理活性，對皮膚應(yīng)無刺激和過敏性，與TDDS中 藥物及材料有良好的相容性，無反應(yīng)性，起效快，作用時(shí)間長。常用的滲透促進(jìn)劑有表現(xiàn)活性劑，二甲基砜及其類似物，氮酮類化合物，醇類化合物，包括各種短鏈 醇、脂肪醇及多元醇等。
其他透皮促進(jìn)劑揮發(fā)油如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等具有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)能力并能刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)；氨基酸及一些水溶性蛋白質(zhì)也能增加藥物的滲透性。
（4）皮膚因素的影響。皮膚的滲透性是影響藥物透皮吸收的重要因素。存在著個(gè)體差異、年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)等方面的不同。特別是對于有損傷的皮膚，由于其角質(zhì)層被破壞，皮膚對藥物的滲透性大大加強(qiáng)，會引起過敏與中毒等副作用。
☆ 考點(diǎn)4：TDDS的質(zhì)量評價(jià)
1.重量差異
除另有規(guī)定外，取貼片20片，精密稱定總重量，求得平均重量，再分別稱定各片的重量，每片與平均重量相比較，超過±5%的不得多于2片，不得有1片超過±10%.規(guī)定檢查含量均勻度的透皮貼劑可不進(jìn)行重量差異檢查。
2.面積差異
除另有規(guī)定外，取貼片20片，用百分卡尺量取長、寬尺寸，相乘后的面積，該面積應(yīng)在標(biāo)示面積的±2%以內(nèi)。
3.含量均勻
度每片含主藥量2mg或2mg以下的透皮貼劑，照均勻度檢查法測定，限度可為±20%～±25%.
4.釋放度
透皮貼劑的釋放度是指藥物從該制劑在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。