1 空白海藻酸鈣微囊制備工藝的研究為形成光滑飽滿、圓整而又具有高載藥的微囊,需考查的主要因素包括:海藻酸鈉黏度與濃度;氯化鈣濃度;鈣化時(shí)間和滴制工藝參數(shù),如滴制針頭的大小、滴制速率、滴頭高度(液滴出口到液面間的距離) 。以下對(duì)些影響因素分別進(jìn)行微囊成型性的單因素考察。
    1.1 　海藻酸鈉濃度與黏度　 分別考察7 種海藻酸鈉樣品,不同濃度(0.5 % ,1.0% ,2.0 % ,3.0 % ,4.0 %) 對(duì)微囊成型的影響。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,海藻酸鈉濃度低于015 %時(shí)均得不到完整的球形。4 號(hào)海藻酸鈉樣品,由于其黏度較低,在濃度小于1.0 %時(shí)成型性能差,濃度提高到1.5 %方可得到圓整光滑的微囊;而黏度大于200 cps 的其他海藻酸鈉樣品,1.0 %濃度以上即可得到規(guī)則光滑的球體;因此海藻酸鈉的黏度愈高,濃度越大,得到的凝膠微囊越加飽滿光滑,成型效果越好。但當(dāng)濃度超過3.0 %以后,形成的球形有拖尾現(xiàn)象,且由于黏度太大,使得溶液需要加大壓力才可滴下。因此欲得到光滑球狀的海藻酸鈣微囊,需要有一定的海藻酸鈉黏度(大于200 cps) 和濃度(宜在1.0 %～2.0 %之間) 。 1.2 　鈣化時(shí)間與CaCl2 濃度
    當(dāng)海藻酸鈉溶液經(jīng)針頭滴入CaCl2 溶液中時(shí),液滴表層的海藻酸鈉首先與鈣離子反應(yīng),隨著鈣離子滲入球體內(nèi)部,交聯(lián)過程逐漸深入而凝膠收縮,水分被擠出,粒徑慢慢縮小。
    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,45 min 后基本鈣化完全,微囊粒徑以及吸水量已無顯著變化。分別在溫下,考察CaCl2 濃度(0.5 % ,1.0 % ,2.0 % ,3.0 % ,4.0 %) 對(duì)成型的影響,結(jié)果表明當(dāng)氯化鈣濃度低于2.0 %時(shí)形成海藻酸鈣凝膠的速度不夠快,且形成的凝膠膜層較薄,易破裂,干燥后得到的微囊球狀不規(guī)則, 因此氯化鈣的濃度應(yīng)在2.0 %以上為宜。 1.3 　滴制參數(shù)
    對(duì)于空白的海藻酸鈣微囊,采用的針頭愈細(xì)所得的球體也就越小而均勻,但當(dāng)加入藥物時(shí),必須考慮藥物的濃度以及混懸液通過針頭的難易程度?；鞈乙旱南碌嗡俣炔灰诉^大,在每分鐘80 滴速度之內(nèi),所得球體粒徑均勻,超過每分鐘120 滴則粒徑增大,且大小不均一。
    針頭離液面的高度太低,液滴下降到液面時(shí)容易漂浮在表面,未浸沒鈣液中的海藻酸鈉來不及鈣化,至已鈣化的表面而造成微囊成形不規(guī)則;太高則滴入液面時(shí)由于重力因素,使得液滴變形或飛濺也可能導(dǎo)致微囊成形不規(guī)則。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明下滴高度為5～8 cm ,可以得到規(guī)整的圓球。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果,采用1.5 %的海藻酸鈉溶液,加入藥物混懸均勻后,滴入2.0 %的氯化鈣溶液中,鈣化45 min 后取出洗滌干燥,可得光滑圓整的載藥海藻酸鈣囊。 2 　海藻酸鈣載藥凝膠微囊的制備
    注射針頭將大環(huán)內(nèi)酯類藥物混懸于一定濃度的海藻酸鈉溶液中,采用不同型號(hào)的滴制針頭將混懸液滴入氯化鈣溶液中,鈣化一定時(shí)間后取出,過濾洗滌后干燥。
    干燥前的微囊粒徑比干燥后的微囊大,且外表面較光滑,可能是由于海藻酸鈣凝膠吸水量大,干燥后收縮以及藥物結(jié)晶所致。隨著載藥量的增加,微囊的粒徑增大,干燥前后收縮的比例亦隨之降低。
    微囊的載藥量和包封率　取干燥的微囊適量,碾碎,加適量乙醇提取藥物數(shù)次,過濾后定容,采用濃硫酸顯色反應(yīng)法測(cè)定微囊中阿齊霉素和羅紅霉素的含量(即微囊載藥量) 。隨著阿齊素和羅紅霉素投藥量的增加,微囊的粒徑、載藥量和包封率亦增加,結(jié)果如表1 所示。但隨著藥物含量的增加,滴制變得困難,不溶性藥物容易堵塞針頭。各含藥微囊均采用9 號(hào)針頭制備。其中載藥量(LC) :微囊中藥物含量;包封率( EE) :EE%= 載藥量( %) ×制備得含藥凝膠微囊重量/(制備完成后氯化鈣溶液中藥物含量+ 載藥量( %)×制備得含藥凝膠微囊重量) ;粒徑(D) :用游標(biāo)卡尺將制備得的凝膠微囊緊密排成一排(n > 30) ,測(cè)量后求其平均值作為每粒粒徑;球形圓整度(SD) :以微囊最長徑與最短徑之比作為評(píng)價(jià)指標(biāo),比值越接近1 ,球形圓整度越好。