對于缺血性卒中如何進行抗凝治療，目前各國指南意見不一，乃至各種抗凝藥物在各地臨床中的應(yīng)用不一。以下對缺血性卒中的抗凝治療以及當前出現(xiàn)的兩大類抗凝藥物——直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑做一簡要介紹。
缺血性卒中與抗凝治療——從指南到臨床實踐
缺血性卒中抗凝治療的目的主要是預(yù)防早期復(fù)發(fā)、血栓進展及預(yù)防遠端小血管堵塞繼發(fā)血栓形成，促進側(cè)枝循環(huán)。目前用于臨床的抗凝藥物主要包括間接凝血酶抑制劑如華法林、肝素和低分子量肝素等，這類藥物主要通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成。還有一種直接凝血酶抑制劑，這類藥物直接作用于凝血酶，抑制其活性，一價直接凝血酶抑制劑只作用于凝血酶的活性部位，如阿加曲班，二價直接凝血酶抑制劑同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位，如重組水蛭素和比伐盧定。
由于抗凝藥物都存在一定的出血風險，所以臨床上要規(guī)范使用，而且各國指南也對抗凝藥物的使用進行了推薦。
2007年美國成人缺血性卒中早期治療指南指出：①不建議急性期應(yīng)用抗凝藥物來預(yù)防卒中早期復(fù)發(fā)或改善神經(jīng)功能和預(yù)后；②考慮到嚴重的顱內(nèi)出血并發(fā)癥，中重度卒中患者不建議緊急抗凝治療；③不建議靜脈重組組織纖溶酶原激活劑（rtPA）治療24小時內(nèi)開始抗凝治療。
2005年中國腦血管病防治指南對缺血性卒中抗凝治療建議：①一般急性缺血性卒中患者不推薦常規(guī)使用抗凝劑；②使用溶栓治療的患者，一般不推薦在24小時內(nèi)使用抗凝劑。
中美指南對抗凝治療的意見均來自肝素或低分子量肝素治療急性缺血性卒中的臨床研究證據(jù)，兩國指南都不推薦急性期采用肝素或低分子量肝素抗凝治療，主要是基于：①低或中等劑量普通肝素皮下注射治療急性缺血性卒中的隨機對照試驗（IST）顯示，雖然肝素可降低卒中的早期復(fù)發(fā)率，但出血風險也同時增加；②國外一些研究對低分子量肝素治療缺血性卒中療效的評價不一；③美國的TOAST試驗顯示類肝素不降低卒中復(fù)發(fā)率，也不緩解病情進展；④靜脈溶栓后使用肝素，可增加血管再通率，但出血并發(fā)癥也增加。
日本卒中學(xué)會和日本5家學(xué)會聯(lián)合制定的卒中治療指導(dǎo)方針中關(guān)于抗凝治療的建議：①對發(fā)病48小時內(nèi)的腦梗死可以考慮使用肝素，但無充分科學(xué)依據(jù)；②在腦梗死急性期可以考慮使用低分子量肝素（醫(yī)療保險范圍外）、肝素類似物（醫(yī)療保險范圍外），但無充分科學(xué)依據(jù)；③對發(fā)病48小時內(nèi)、病變直徑可能超過1.5cm的腦梗死，推薦選擇性抗凝血酶藥物阿加曲班。
直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑作用辨析
抗凝藥物是通過抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性，抑制新的血栓形成，同時減弱凝血酶活化的正反饋。同為抗凝藥物，直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑在作用機制、藥理學(xué)特點和臨床應(yīng)用方面均有所不同。
1.作用機制
間接凝血酶抑制劑通過與抗凝血酶結(jié)合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成，其依賴抗凝血酶來發(fā)揮作用。直接凝血酶抑制劑能夠直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶輔助，其作用不依賴抗凝血酶（圖1）。
2.藥理學(xué)特點
間接凝血酶抑制劑可導(dǎo)致凝血酶不可逆性滅活，半衰期長，其作用受多種因素影響，且可產(chǎn)生藥物間相互作用。直接凝血酶抑制劑與凝血酶可逆性結(jié)合，且結(jié)合速度很快，半衰期短，作用不受患者年齡、性別和腎功能影響，無藥物間相互作用。而且通過抗凝試驗可以很容易地監(jiān)測直接凝血酶抑制劑的療效。體外研究顯示，直接凝血酶抑制劑阿加曲班可以抑制凝血酶調(diào)節(jié)的內(nèi)皮素1釋放，抑制凝血酶調(diào)節(jié)的血管收縮，增加血栓溶解劑如組織纖溶酶原激活因子的活性。而且，有研究者通過體外實驗比較了直接凝血酶抑制劑阿加曲班與間接凝血酶抑制劑肝素在抗凝作用方面的差異，結(jié)果顯示，阿加曲班在廣泛的濃度內(nèi)不延長aPTT，而肝素在較窄的濃度范圍內(nèi)卻延長aPTT（圖2）。
3.臨床應(yīng)用
目前，間接凝血酶抑制劑在臨床中應(yīng)用還比較廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療，其在PCI中的應(yīng)用證據(jù)還不充分。在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干擾血小板功能，可能會導(dǎo)致出血風險增加。低分子量肝素抗凝活性可預(yù)測，對血小板影響小，安全性優(yōu)于普通肝素。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理
隨著人們對直接凝血酶抑制劑的認識不斷深入，其臨床應(yīng)用逐漸增多，主要用于急性缺血性卒中，同時也不乏有用于其他動脈栓塞性疾病如下肢動脈栓塞性疾病、PCI后預(yù)防再栓塞的報道。該類藥物對正常凝血功能影響小，不明顯增加出血風險，安全性可預(yù)測。
認識直接凝血酶抑制劑阿加曲班
阿加曲班是一種一價的凝血酶競爭性抑制劑，分子量小（527D），可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，并且能夠深入斑塊內(nèi)抗凝，對慢性血栓栓塞性疾病有非常好的臨床療效和安全性。阿加曲班1990年在日本上市，用于急性缺血性腦卒中的抗凝治療，并成為日本腦卒中治療指南推薦的急性期抗凝藥物。體外研究顯示，阿加曲班在較寬的劑量范圍內(nèi)，不會過度延長aPTT，所以劑量耐受性較好。
深入抗凝：因分子量小，阿加曲班不但可以滅活血液相游離狀態(tài)的凝血酶，而且還能進入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。與凝血酶結(jié)合的速度非?？?，而且是一種完全可逆的過程。起效快，停藥后很快恢復(fù)的特點使得阿加曲班即使過量也很快自然恢復(fù)凝血功能。作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，極低濃度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。
安全性較高：①出血并發(fā)癥發(fā)生率低：該藥抗血栓形成的特異性較高，對身體正常的凝血功能影響極小，故導(dǎo)致出血并發(fā)癥的危險更??；②劑量耐受性好：具有良好的劑量-反應(yīng)關(guān)系，療效和安全性可以預(yù)測，而且在相當寬的劑量范圍或者抗栓水平內(nèi)無出血等不良反應(yīng)。阿加曲班停藥后aPTT在2~4小時內(nèi)恢復(fù)到正常，清除半衰期39~51min，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。腎功能不全時不需要減量，合并用藥不需要調(diào)整劑量。
臨床研究也已證實，阿加曲班改善缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，同時不增加出血風險。日本的一項多中心研究顯示，急性缺血性卒中患者接受阿加曲班治療后，整體情況以及日常生活能力評分和癱瘓肢體評分改善程度明顯優(yōu)于安慰劑組（P均<0.01）。中國的一項多中心研究也顯示，缺血性卒中患者接受阿加曲班治療后神經(jīng)功能缺損和日常生活能力均較治療前明顯改善（P<0.01）。治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組（P<0.01）。美國的多中心隨機雙盲安全性研究顯示，阿加曲班治療者顱內(nèi)出血發(fā)生率與安慰劑組相似。
無論直接凝血酶抑制劑還是間接凝血酶抑制劑，其療效均需要臨床研究和臨床實踐加以證實，希望今后能有更多的循證證據(jù)為抗凝藥物的臨床應(yīng)用提供證據(jù)，以規(guī)范抗凝治療在臨床中的應(yīng)用。
缺血性卒中與抗凝治療——從指南到臨床實踐
缺血性卒中抗凝治療的目的主要是預(yù)防早期復(fù)發(fā)、血栓進展及預(yù)防遠端小血管堵塞繼發(fā)血栓形成，促進側(cè)枝循環(huán)。目前用于臨床的抗凝藥物主要包括間接凝血酶抑制劑如華法林、肝素和低分子量肝素等，這類藥物主要通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成。還有一種直接凝血酶抑制劑，這類藥物直接作用于凝血酶，抑制其活性，一價直接凝血酶抑制劑只作用于凝血酶的活性部位，如阿加曲班，二價直接凝血酶抑制劑同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位，如重組水蛭素和比伐盧定。
由于抗凝藥物都存在一定的出血風險，所以臨床上要規(guī)范使用，而且各國指南也對抗凝藥物的使用進行了推薦。
2007年美國成人缺血性卒中早期治療指南指出：①不建議急性期應(yīng)用抗凝藥物來預(yù)防卒中早期復(fù)發(fā)或改善神經(jīng)功能和預(yù)后；②考慮到嚴重的顱內(nèi)出血并發(fā)癥，中重度卒中患者不建議緊急抗凝治療；③不建議靜脈重組組織纖溶酶原激活劑（rtPA）治療24小時內(nèi)開始抗凝治療。
2005年中國腦血管病防治指南對缺血性卒中抗凝治療建議：①一般急性缺血性卒中患者不推薦常規(guī)使用抗凝劑；②使用溶栓治療的患者，一般不推薦在24小時內(nèi)使用抗凝劑。
中美指南對抗凝治療的意見均來自肝素或低分子量肝素治療急性缺血性卒中的臨床研究證據(jù)，兩國指南都不推薦急性期采用肝素或低分子量肝素抗凝治療，主要是基于：①低或中等劑量普通肝素皮下注射治療急性缺血性卒中的隨機對照試驗（IST）顯示，雖然肝素可降低卒中的早期復(fù)發(fā)率，但出血風險也同時增加；②國外一些研究對低分子量肝素治療缺血性卒中療效的評價不一；③美國的TOAST試驗顯示類肝素不降低卒中復(fù)發(fā)率，也不緩解病情進展；④靜脈溶栓后使用肝素，可增加血管再通率，但出血并發(fā)癥也增加。
日本卒中學(xué)會和日本5家學(xué)會聯(lián)合制定的卒中治療指導(dǎo)方針中關(guān)于抗凝治療的建議：①對發(fā)病48小時內(nèi)的腦梗死可以考慮使用肝素，但無充分科學(xué)依據(jù)；②在腦梗死急性期可以考慮使用低分子量肝素（醫(yī)療保險范圍外）、肝素類似物（醫(yī)療保險范圍外），但無充分科學(xué)依據(jù)；③對發(fā)病48小時內(nèi)、病變直徑可能超過1.5cm的腦梗死，推薦選擇性抗凝血酶藥物阿加曲班。
直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑作用辨析
抗凝藥物是通過抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性，抑制新的血栓形成，同時減弱凝血酶活化的正反饋。同為抗凝藥物，直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑在作用機制、藥理學(xué)特點和臨床應(yīng)用方面均有所不同。
1.作用機制
間接凝血酶抑制劑通過與抗凝血酶結(jié)合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成，其依賴抗凝血酶來發(fā)揮作用。直接凝血酶抑制劑能夠直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶輔助，其作用不依賴抗凝血酶（圖1）。
2.藥理學(xué)特點
間接凝血酶抑制劑可導(dǎo)致凝血酶不可逆性滅活，半衰期長，其作用受多種因素影響，且可產(chǎn)生藥物間相互作用。直接凝血酶抑制劑與凝血酶可逆性結(jié)合，且結(jié)合速度很快，半衰期短，作用不受患者年齡、性別和腎功能影響，無藥物間相互作用。而且通過抗凝試驗可以很容易地監(jiān)測直接凝血酶抑制劑的療效。體外研究顯示，直接凝血酶抑制劑阿加曲班可以抑制凝血酶調(diào)節(jié)的內(nèi)皮素1釋放，抑制凝血酶調(diào)節(jié)的血管收縮，增加血栓溶解劑如組織纖溶酶原激活因子的活性。而且，有研究者通過體外實驗比較了直接凝血酶抑制劑阿加曲班與間接凝血酶抑制劑肝素在抗凝作用方面的差異，結(jié)果顯示，阿加曲班在廣泛的濃度內(nèi)不延長aPTT，而肝素在較窄的濃度范圍內(nèi)卻延長aPTT（圖2）。
3.臨床應(yīng)用
目前，間接凝血酶抑制劑在臨床中應(yīng)用還比較廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療，其在PCI中的應(yīng)用證據(jù)還不充分。在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干擾血小板功能，可能會導(dǎo)致出血風險增加。低分子量肝素抗凝活性可預(yù)測，對血小板影響小，安全性優(yōu)于普通肝素。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理
隨著人們對直接凝血酶抑制劑的認識不斷深入，其臨床應(yīng)用逐漸增多，主要用于急性缺血性卒中，同時也不乏有用于其他動脈栓塞性疾病如下肢動脈栓塞性疾病、PCI后預(yù)防再栓塞的報道。該類藥物對正常凝血功能影響小，不明顯增加出血風險，安全性可預(yù)測。
認識直接凝血酶抑制劑阿加曲班
阿加曲班是一種一價的凝血酶競爭性抑制劑，分子量小（527D），可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，并且能夠深入斑塊內(nèi)抗凝，對慢性血栓栓塞性疾病有非常好的臨床療效和安全性。阿加曲班1990年在日本上市，用于急性缺血性腦卒中的抗凝治療，并成為日本腦卒中治療指南推薦的急性期抗凝藥物。體外研究顯示，阿加曲班在較寬的劑量范圍內(nèi)，不會過度延長aPTT，所以劑量耐受性較好。
深入抗凝：因分子量小，阿加曲班不但可以滅活血液相游離狀態(tài)的凝血酶，而且還能進入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。與凝血酶結(jié)合的速度非?？?，而且是一種完全可逆的過程。起效快，停藥后很快恢復(fù)的特點使得阿加曲班即使過量也很快自然恢復(fù)凝血功能。作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，極低濃度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。
安全性較高：①出血并發(fā)癥發(fā)生率低：該藥抗血栓形成的特異性較高，對身體正常的凝血功能影響極小，故導(dǎo)致出血并發(fā)癥的危險更??；②劑量耐受性好：具有良好的劑量-反應(yīng)關(guān)系，療效和安全性可以預(yù)測，而且在相當寬的劑量范圍或者抗栓水平內(nèi)無出血等不良反應(yīng)。阿加曲班停藥后aPTT在2~4小時內(nèi)恢復(fù)到正常，清除半衰期39~51min，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。腎功能不全時不需要減量，合并用藥不需要調(diào)整劑量。
臨床研究也已證實，阿加曲班改善缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，同時不增加出血風險。日本的一項多中心研究顯示，急性缺血性卒中患者接受阿加曲班治療后，整體情況以及日常生活能力評分和癱瘓肢體評分改善程度明顯優(yōu)于安慰劑組（P均<0.01）。中國的一項多中心研究也顯示，缺血性卒中患者接受阿加曲班治療后神經(jīng)功能缺損和日常生活能力均較治療前明顯改善（P<0.01）。治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組（P<0.01）。美國的多中心隨機雙盲安全性研究顯示，阿加曲班治療者顱內(nèi)出血發(fā)生率與安慰劑組相似。
無論直接凝血酶抑制劑還是間接凝血酶抑制劑，其療效均需要臨床研究和臨床實踐加以證實，希望今后能有更多的循證證據(jù)為抗凝藥物的臨床應(yīng)用提供證據(jù)，以規(guī)范抗凝治療在臨床中的應(yīng)用。