上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海血研所），日前在某國(guó)際權(quán)威雜志上發(fā)表了三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）分子機(jī)制的新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸結(jié)合，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生一系列變化，繼而被蛋白酶體降解，癌蛋白的降解終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了癌蛋白PML-RAR是砷劑治療APL的直接藥物靶點(diǎn)。
    APL是一種特殊類(lèi)型的急性髓細(xì)胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾經(jīng)被認(rèn)為是為兇險(xiǎn)的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴(yán)重出血。上海血研所王振義教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張庭棟教授和上海血研所陳竺、陳賽娟研究員經(jīng)研究及臨床實(shí)踐，證明全反式維甲酸和傳統(tǒng)中藥三氧化二砷聯(lián)合應(yīng)用，可以使約90%的APL患者達(dá)到5年無(wú)病生存，且未見(jiàn)明顯長(zhǎng)期毒性作用，從而使APL成為第一種基本可治愈的急性髓細(xì)胞性白血病。
    長(zhǎng)期困擾著研究人員的問(wèn)題是：三氧化二砷的直接分子靶點(diǎn)和分子機(jī)理是什么？
    陳竺、陳賽娟首先提出，砷劑很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用。藥物分子靶點(diǎn)的研究首先需要解決的難題，是對(duì)藥物進(jìn)行標(biāo)記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無(wú)機(jī)化合物，難以標(biāo)記。研究人員巧妙地借助兩種有機(jī)砷，一種用生物素加以標(biāo)記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結(jié)合后可以發(fā)出紅色熒光信號(hào)，證實(shí)了砷劑在細(xì)胞內(nèi)可以直接結(jié)合癌蛋白PML-RAR，而未標(biāo)記的三氧化二砷則能競(jìng)爭(zhēng)性抑制此種結(jié)合。隨后，研究人員利用生物技術(shù)合成PML結(jié)構(gòu)域蛋白，通過(guò)多種質(zhì)譜和光譜學(xué)分析，證實(shí)砷通過(guò)與半胱氨酸形成砷硫配位共價(jià)鍵，結(jié)合到PML結(jié)構(gòu)域上。他們又與其他課題組合作，借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)的方法，解析了砷與PML蛋白結(jié)合的配位模式和局部結(jié)構(gòu)。接著，他們又解析了砷的結(jié)合如何決定該癌蛋白的命運(yùn)這一問(wèn)題。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)、外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，砷劑結(jié)合PML結(jié)構(gòu)域后誘導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化和多聚化，促進(jìn)其與一種介導(dǎo)翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強(qiáng)，使癌蛋白更容易被一種類(lèi)泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡，使APL成為人類(lèi)急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。